Twintig jaar nadat het rustige stadje Woodsboro werd afgeschrikt door een aantal gewelddadige moorden, worden de bewoners opnieuw geteisterd door een moordenaar, die zich achter het Ghostface masker schuilt met een groep tieners als het doelwit. Neve Campbell (“Sidney Prescott”), Courteney Cox (“Gale Weathers”) en David Arquette (“Dewey Riley”) keren terug in hun iconische rollen.